В перспективе мы намерены использовать эти свойства нашего соединения для разработки новых антибиотиков", говорит профессор физической химии Анна Шиповская. Убрав антибиотики, минздрав внес в стандарт дополнительные препараты. В частности, там появилось противовирусное средство с недоказанной эффективностью.
новые антибиотики в лечении пневмоний, вызванных грам-отрицательными резистентными бактериями
Отметим также, что сигнальная пептидаза I типа отщепляет от созревающих белков концевые фрагменты, без чего эти белки не могут добраться до «мест назначения» внутри бактериальной клетки. У грамположительных бактерий этот фермент присутствует на поверхности клетки, а у грамотрицательных — под внешней мембраной. На его подавлении с помощью новых антибиотиков фармакологи пытаются сыграть в течение 20 последних лет. Читать также: ВОЗ обеспокоена ростом устойчивости бактерий к антибиотикам Особые надежды на этот счет связывались с открытием в 2007 году природных ариломицинов. Однако против грамотрицательных бактерий эти соединения оказались, вопреки ожиданиям, неэффективны.
Сначала полагали, что ариломицины попросту не проникают сквозь внешнюю мембрану. Однако вскоре выяснилось, что причина в ином: микроорганизмы быстро вырабатывают устойчивость к этим веществам за счет мутаций в структуре сигнальной пептидазы. Комментарий редакции Разработка полусинтетического ариломицина широкого спектра действия — подлинно революционное событие в медицинской химии. Достаточно сказать, что это первый антибиотик за последние 50 лет, подобранный к новой мишени: в течение полувека фармакологи в основном лишь варьировали структуру существующих лекарств.
Модели цитотоксичности человеческих клеток Чтобы лучше определить соединения, селективные против изучаемых бактерий, были разработаны ортогональные модели, предсказывающие цитотоксичность в клетках человека. Ортогональные модели являются специальным видом моделей, используемых в математике, статистике и анализе данных. Они характеризуются свойством ортогональности, что означает независимость и неперекрываемость компонентов модели. В контексте многомерного пространства, ортогональные модели связаны с ортогональными базисами, где каждая компонента измерение модели независима от остальных, и изменение одной компоненты не влияет на другие. Это обеспечивает более простой анализ данных и интерпретацию результатов. Был проведен контрскрининг обучающего набора из 39,312 соединений на цитотоксичность в клетках карциномы печени человека HepG2 , клетках скелетных мышц человека HSkMCs и клетках фибробластов легких человека IMR-90. Жизнеспособность клеток измеряли после 2-3 дней обработки каждым соединением в концентрации 10 мкМ, которая соответствует и широко используется в культурах клеток человека. Как и выше, эти данные были использованы для обучения бинарных классификационных моделей, предсказывающих вероятность того, является ли новое соединение цитотоксичным для клеток HepG2, HSkMCs или IMR-90, на основе химической структуры соединения.
Для ансамблей из 10 моделей Chemprop, обученных и проверенных, а затем протестированных на тех же данных, значения AUPRC для моделей составили 0,176, 0,168 и 0,335, соответственно. Это свидетельствует о положительной, но менее предсказуемой эффективности, чем у моделей для антибиотической активности, что может быть обусловлено более строгими критериями для объявления соединений нецитотоксичными. Фильтрация и визуализация химического пространства После удовлетворения эффективностью наших моделей, исследователи переобучили ансамбли из 20 моделей Chemprop на всех обучающих наборах данных, в результате чего были получены четыре ансамбля, предсказывающие активность антибиотиков, цитотоксичность HepG2, цитотоксичность HSkMCs и цитотоксичность IMR-90. Ансамбли были применены для прогнозирования антибиотической активности и цитотоксичности 12 076 365 соединений, включая 11 277 225 соединений из базы данных Mcule purchasable, в которой большинство соединений можно легко приобрести, не прибегая к собственному химическому синтезу, а также 799 140 соединений из базы данных Broad Institute. PAINS Pan-Assay Interference Compounds и Brenk substructures — это наборы подструктур, которые могут вызывать нежелательные эффекты или ложноположительные результаты в биологических экспериментах. PAINS является набором химических структурных фрагментов, которые часто обнаруживаются в молекулах, проявляющих побочную активность. Brenk substructures представляют собой схожий набор подструктур, разработанный для выявления химических групп, которые часто связаны с нежелательными свойствами молекул, такими как токсичность, незаурядность или проблемы с разработкой лекарств. Наконец, оставшиеся соединения фильтруются на предмет структурной новизны, определяемой коэффициентом сходства Танимото — менее 0,5 по отношению к любому активному соединению в обучающем наборе данных.
Коэффициент Танимото является метрикой, используемой для оценки сходства между двумя множествами или наборами данных преимущественно для молекул и генов. Коэффициент Танимото вычисляется как отношение числа общих элементов между двумя наборами к общему числу элементов в обоих наборах. Он может принимать значения в диапазоне от 0 до 1, где 0 означает полное отсутствие сходства, а 1 обозначает полное совпадение. Он позволяет отображать сложные многомерные данные на двух- или трехмерную плоскость, сохраняя при этом важные отношения и структуру в данных. Алгоритм t-SNE основывается на концепции близости объектов: близкие объекты в исходном пространстве имеют более высокие шансы быть близкими и после проекции на низкоразмерное пространство. Диаграмма с использованием алгоритма t-SNE t-distributed neighbor embedding показывает соединения с высокими и низкими оценками прогноза антибиотиков, а также соединения из обучающего набора данных при разных пороговых значениях оценки прогноза. Данная диаграмма позволяет визуализировать химическую схожесть или различие представленных соединений. Активные соединения из обучающего набора данных красные точки в основном разделяют соединения с высокими оценками прогнозов зеленые, черные и фиолетовые точки от соединений с низкими оценками прогнозов коричневые точки Особое замечание: как указано в t-SNE, несколько найденных веществ структурно отличаются от активных соединений в обучающем наборе, что указывает на то, что разработанные модели обобщаются на невидимые химические пространства.
Обоснование прогнозов классов антибиотиков Так как графовые нейронные сети делают прогнозы на основе информации, содержащейся в атомах и связях каждой молекулы, исследователи предположили, что соединения с высокими оценками прогноза антибиотической активности содержат подструктуры «обоснования» , которые в значительной степени определяют их оценки. Выявление таких обоснований обеспечило бы гарантии объяснимости модели для интересующих нас результатов. Оценка прогноза антибиотической активности для любого найденного вещества могла бы быть прямо отнесена к его обоснованию, так, что обоснование или же рационал , рассматриваемое самостоятельно как молекулярный вход в Chemprop, сразу бы обладало высокой оценкой прогноза антибиотической активности. Возможность классификации таких обоснований сделала бы прогнозы Chemprop более понятными для людей и позволила бы последующий анализ подструктур с помощью машинного обучения. Учитывая обученные модели Chemprop, удалось вычислить такие обоснования с помощью алгоритмов поиска на основе графов. Эти алгоритмы позволили определить в контексте одной молекулы наименьшее обоснование с заданным пороговым числом атомов, имеющее положительное предсказывающее значение. Исследователи стремились найти обоснования, содержащие не менее восьми атомов и проявляющие высокие предсказательные оценки антибиотической активности, превышающие 0,1, с использованием поисковых деревьев методом Монте-Карло. Поиск методом Монте-Карло включает выбор начальной подструктуры, итеративное обрезание подструктуры и выбор удалений, приводящих к высоким оценкам предсказания, когда подграфы передаются в качестве входных данных в Chemprop.
Итеративное обрезание подструктуры — это метод оптимизации моделей глубокого обучения путем последовательного удаления нейронов или связей с низкой значимостью. В начале процесса все нейроны или связи обучаются на тренировочных данных. Затем производится оценка значимости каждого нейрона или связи - например, на основе их вклада в ошибку модели или значения градиентов.
Так часто происходит в малообеспеченных странах, где нет денег на эти препараты. А в связи с миграцией населения супербактерии могут попасть на территорию России. В то же время фарманалитик и гендиректор компании DSM Group Сергей Шуляк считает, что антибиотикорезистентность — индивидуальная история. Поэтому здесь нет действенных или недейственных антибиотиков, все они действенные, — сказал Шуляк нашему корреспонденту. Стратегия — снизить количество антибиотиков С антибиотикорезистентностью борются уже не первый год. Недавно Минздрав разработал новый стандарт лечения ОРВИ, в котором предложил полностью исключить применение антибиотиков при лечении вирусов. Об этом же пациентам многие годы говорят врачи. Мы говорим пациентам, что антибиотик — не тот препарат, который можно купить в аптеке и пойти лечиться им. Нельзя применять их бездумно. Гаузе активно ведутся разработки и исследования новых противогрибковых и антибактериальных антибиотиков : астолидов, гауземицина, амикумацина. Сотрудники института также разработали комплекс новых антимикробных пептидных антибиотиков — эмерицеллипсинов. Противоопухолевые антибиотики, по словам Садыковой, разрабатываются в меньшей мере, потому что сейчас они стали менее актуальны и у них есть альтернативы. Для разработки новых антибиотиков ее уже нужно учитывать, — отметила она. Но волноваться по этому поводу не стоит, потому что антибиотиков нам хватает. Рынок наполнен антибиотиками и российского, и локального, и зарубежного производства. При этом отечественный рынок не завязан на какой-либо одной компании, заявил Шуляк. А вы принимали антибиотики без назначения врача? В связи с этим в Москве начали клинические исследования новых вакцин от коронавируса.
При малейшей боли люди обращаются за помощью к таблеткам, не подозревая, что это способствует тому, что у бактерий может выработаться на них «иммунитет». В результате существующие препараты становятся в буквальном смысле бессмысленными и неэффективными. Ученые в ответ на «бактериальную популяцию» ищут новые средства, способные утолить боль и восстановить иммунную систему человека. Специалисты Лаборатории генетики микроорганизмов Университета «Сириус» — не исключение.
Как в мире разрабатывают новые антибиотики
Кроме того, современные технологии активно помогают в разработках: российские ученые создали алгоритм VarQuest, который за несколько часов выявил в 10 раз больше вариаций пептидных антибиотиков, чем многолетние исследования. А в MIT искусственный интеллект помог ученым найти эффективный препарат среди миллионов вариантов. Речь о халицине — веществе, воздействующем на широкий спектр бактерий, включая резистентные к большинству антибиотиков. Но это пока история не создания нового лекарства: на данном этапе просто обнаружено потенциально эффективное вещество. Однако даже без ИИ уже появились три новых сильных препарата разных фармакологических групп.
Антибиотики, появившиеся в эпоху резистентности: Теиксобактин — антибиотик, показывающий высокую эффективность против мультирезистентного штамма золотистого стафилококка исследования проводились на мышах , туберкулезной палочки, сибирской язвы, при этом не вызывающий побочных эффектов. Бедаквилин — противотуберкулезный препарат, ингибирующий ферменты, участвующие в клеточном дыхании микобактерий. Эффективен против штаммов с множественной, пре-широкой и широкой резистентностью, оказывает бактерицидное и бактериостатическое убивает или блокирует активность действие в зависимости от дозы. На данный момент есть информация о его эффективности в отношении Bacillus subtilis, Mycobacterium sp.
Альтернатива антибиотикам После открытия пенициллина в 1928 году медицина полностью переключилась на изучение новой группы препаратов. Однако сейчас ученые вновь изучают вещества, способные оказывать тот же эффект, но более безопасно и эффективно. В первую очередь это препараты для активной и пассивной иммунизации — вакцины и антитела. Генетическая иммунизация должна помочь обеспечить организму пожизненную защиту, буквально «встроить» в него правильный ответ вирусам.
Также тестируются «обратные» вакцины, которые не содержат болезнетворных частиц вируса. Они должны будут работать против менингококковой, стрептококковой, стафилококковой инфекции, возбудителя малярии и ВИЧ. Другая альтернатива антибиотикам — бактериофаги: часть естественной микрофлоры кишечника, способная убивать отдельные бактерии. В медицине их применяют еще с начала XX века, но не слишком активно.
Во-первых, сложно предсказать побочные реакции от такого лечения, поскольку геном фагов не изучен до конца. Во-вторых, если бактериофаг и будет эффективен против одного штамма бактерии, не факт, что он поможет против остальных. Частью фаготерапии также является использование фаголизинов — белковых веществ, которые есть в каждом живом организме. Они разрушают клеточную стенку бактерий, после чего в ход идут бактериофаги и антибиотики.
Фактически это дополняющий метод лечения, который позволяет снизить резистентность микроба к основным препаратам. Самое известное вещество из фаголизинов — лизоцим, который применяют в местных средствах для лечения горла.
В России зарегистрирован антибактериальный препарат для лечения осложненных хронических инфекций.
Препарат имеет отличный от аналогов механизм действия. Фото: 123rf. Препарат полностью разработан и произведен НИЦ эпидемиологии и микробиологии им.
Подпишитесь , чтобы быть в курсе. На создание препарата киномицина ушло десять лет. Теперь команда из Гонконгского университета получила одобрение от китайского регулятора на проведение пилотных клинических исследований. Киномицин представляет собой более совершенный тип циклического липопептидного антибиотика с новой химической структурой, сообщается на сайте университета. Что умеют программные роботы Киномицин разработан для лечения сложных инфекций кожи и мягких тканей, которые очень распространены в клинической практике и часто приводят к госпитализации и тяжелым осложнениям.
В институте также были получены антибиотики колимицин, мономицин, ристомицин, оливомицин, брунеомицин и многие другие. В связи с этим в Москве начали клинические исследования новых вакцин от коронавируса. Обновленный препарат будет защищать от нового штамма вируса XBB-1.
Также MSK1. RU писал, что вакцина «Спутник V» утратила защитные свойства от коронавируса , а прививаться россиянам пока нечем. Несмотря на то что зарегистрировано много других вакцин, их эффективность не доказана.
В России создали универсальный антибиотик нового типа действия: как работает препарат
Минздрав России утвердил новый стандарт лечения взрослых при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Эксперты Всемирной организации здравоохранения выразили беспокойство: производство новых антибиотиков, особенно способных справиться с устойчивыми к лекарствам. Инновационный отечественный препарат против устойчивости бактерий к антибиотикам успешно прошел исследования. Однако ученым необходимо провести все стадии доклинических и клинических испытаний нового вещества.
Европейская комиссия одобрила новый антибиотик против супербактерий
Минздрав России утвердил новый стандарт лечения взрослых при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Фармацевтический гигант GSK (бывший GlaxoSmithKlein) предложил настолько удачный новый антибиотик, что его клинические исследования были остановлены. В то же время устойчивость бактерий к антибиотикам, по его словам, нарастает «из-за снижения темпов разработки новых антибиотиков и нарушения правил применения существующих». При этом, подчеркнул ученый, новые субстанции содержат в два раза меньше антибиотиков.
Он такой один
- новые антибиотики в лечении пневмоний, вызванных грам-отрицательными резистентными бактериями
- Форма поиска
- Подписка на дайджест
- Искусственный интеллект нашёл новый антибиотик | Наука и жизнь
Лечиться будет нечем? В России остался только один действенный антибиотик
Новый антибиотик получают из грибка Emericellopsis alkalina. Эффективность антибиотиков снижается из-за повышения сопротивляемости к антибиотикам у бактерий. В итоге чтобы открыть новый антибиотик, надо перебрать около 1 млн актиномицетов, а их спонтанные мутации способны свести на нет процесс в любой момент.
Что изменится в методах лечения?
- Скрытые гены могут быть использованы для получения новых антибиотиков | Новости
- Новые антибиотики группы A стрептограминов получают конструированием из блоков
- ТОП 10 антибиотиков широкого спектра действия нового поколения
- Новые антибиотики группы A стрептограминов получают конструированием из блоков
- Российские ученые нашли новое семейство антибиотиков из группы липогликопептидов
Add to Collection
- Лечиться будет нечем? В России остался только один действенный антибиотик
- Скрытые гены могут быть использованы для получения новых антибиотиков | Новости
- Новые антибиотики открыли иркутские ученые
- Регистрация
- Информация